鉴于ICU中经常发生感染，以及细菌对抗生素的耐药性不断上升，我们的主要目标是回顾现有的文献，以了解影响抗生素治疗时机的相关变量的重要性(图. 1)。我们还希望提供一些由已发表的证据支持的“共识”建议，这可能有助于临床医生优化危重病患者的抗生素治疗，并可能改善他们的结果，同时最大限度地减少进一步的细菌耐药性出现。
图1. 重要的抗生素相关时间轴，可能对感染的危重病患者预后有影响。*延长抗生素输注时间，可增加罪犯病原体的抗生素暴露时间。
适当抗生素治疗的时机 - 脓毒症休克
尽管关于脓毒症患者治疗的许多方面仍存在争议，但几乎所有人都赞成，及时和适当的抗生素治疗是确保良好结果的必要的第一步（图.2）。二十多年前，人们就对适当的抗生素治疗问题产生了浓厚的兴趣。例如，在Kumar的研究中提到，每延迟1小时使用适当的抗生素，患者的死亡风险就会大幅增加。作者表明，适当的抗生素治疗每延迟一个小时，就导致粗死亡率增加了10%以上。具体来说，休克患者，如果在诊断后1小时内没有开始适当的抗生素治疗，死亡率的比值比（OR）从2小时的1.67增加到92.54（若延迟>36小时）。后来对脓毒症集束化治疗措施的分析研究，证实了及时抗生素治疗和感染源控制的关键性和重要性。一项对1000多例由革兰氏阴性菌感染引起的脓毒症休克患者的综述显示，不适当的抗生素治疗（定义为6小时内未能使用体外有活性的抗生素）独立地将死亡风险增加了近4倍。
尽管有多项分析研究强调了进行适当的抗生素治疗的必要性，然而统计显示病历中的适当抗生素治疗率并没有提高。一些人认为，单纯依赖ORs（比值比）来描述不适当的抗生素治疗的后果，并没有充分激励促使临床医生改变他们的诊疗行为。因此，Vazquez-Guillamet把强调的重点从ORs直接换成不适当抗生素治疗带来的后果，这样给临床医师更直观的认识。具体来说，他们确定了适当的抗生素治疗每挽救一例患者的需要治疗人数（NNT）。在一项纳入了1000多名由一系列病原体引起的脓毒症休克患者的研究中，研究者们计算出了适当的抗生素治疗可以把患者的存活可能性提高了至少3倍。更重要的是，把这些转换成适当的抗生素治疗每挽救一例患者的需要治疗人数（NNT）时，其NNT只有5人。最近的一项Meta分析，纳入的是一系列感染给予适当的抗生素治疗的研究，很好地陈述了适当抗生素治疗的价值是如何与患者疾病的严重程度是相向平行的。Bassetti筛选了114项有关适当抗生素治疗的研究，其中有63项是专门处理脓毒症和脓毒症休克的。在脓毒症休克的研究中观察到，适当的抗生素治疗的积极影响是最大的。在脓毒症治疗中，适当的抗生素治疗不仅可以显著地降低住院病死率（OR 0.44，95% CI 0.37-0.52），还减少了住院时间大约5天。这样，在降低了死亡率的同时还提高了资源的利用，又全面地强调了脓毒症治疗这一方面的真正意义。
图2. 柱状图，黑色柱表示接受延迟适当抗生素治疗的患者死亡率，白色柱表示及时接受适当抗生素治疗的患者死亡率。
适当抗生素治疗的优化 – 细菌感染
Rhee主持的一项多中心队列研究，纳入了17430例成年脓毒症并且有临床培养阳性结果的患者。在15183例有抗生素药敏试验结果的患者当中，12398（81.6%）例患者得到了适当的抗生素治疗。因多重耐药菌（MDRB）感染的病例占比不到30%。接受了不必要的抗谱抗生素治疗（不必要的抗生素治疗定义为：在没有分离到任一相应细菌的情况下给予覆盖该细菌的抗生素治疗，VRE、耐头孢曲松的革兰氏阴性菌）病例有8405（67.8%）例。当把起始抗生素中不必要的广谱覆盖与必要的广谱覆盖相比较时，住院病死率的校正OR为1.27（1.06-1.4）。不必要的广谱抗生素覆盖治疗还与急性肾损伤和艰难梭菌感染的增加有关。
虽然在病原体鉴定和药敏试验结果出来之前很难确定是否存在MDRB感染，但有几个因素可以帮助临床医生，指导他们使用广谱抗生素治疗。影响MDRB感染风险的条件有：近期曾住院、先前接受过抗生素治疗、医院或医疗保健相关的感染、已知有MDRB定植、以及当地医院和ICU流行病学。然而，这些危险因素都不是完全准确的，临床医师对细菌耐药性的恐惧往往会导致广谱抗生素的过度使用。
除了使用广谱抗生素之外，抗生素联合用药方案（主要是β--内酰胺类和氨基糖苷类）可有助于提供适当的初始覆盖范围，同时避免经验性全身使用碳青霉烯类，前提是患者感染产ESBL的革兰氏阴性菌的风险较低。二联抗生素治疗的益效仍存争议，可能对粒缺的患者以及难治性革兰氏阴性菌（铜绿假单胞菌）感染的患者最为有益。
适当抗生素治疗的优化 – 真菌感染
有相当多的临床证据表明，延迟开始适当的抗生素治疗与侵袭性真菌感染(IFI)患者的死亡率增加相关。对于有念珠菌血症和脓毒症休克的危重病患者尤其如此。虽然尚未确定具体的临界点，但一些回顾性研究普遍支持这样一个观点，即早期和有效的抗真菌治疗对IFI患者的生存率很重要。特别是在这项对157例念珠菌病患者的回顾性分析中，Morrel发现，在第1次收到血培养念珠菌阳性报告后≥12小时才给予抗真菌治疗，是住院死亡率的独立危险因素（OR 2.09）。同样，在另一项纳入了230名念珠菌血症患者的回顾性研究中发现，在执行血培养当天就开始给予氟康唑治疗，患者的死亡率最低（15%），随着时间的延迟才开始氟康唑治疗时，患者的死亡率逐渐上升。另外一项纳入了446例患者的研究显示，当念珠菌血培养阳性后72小时内给予抗真菌治疗，有显著的死亡率获益。
起始适当抗真菌治疗的延迟与死亡率的增加相关，这就促使了最近的指南建议对IFI高危的重症脓毒症患者进行经验性抗真菌治疗。尽管如此，在临床实践中决定哪些亚组患者是真的需要及时的经验性抗真菌治疗仍然具有挑战性。事实上，目前还没有随机对照试验证明经验性抗真菌治疗对患者生存的有效性，因此，限制了对用药时机提出建议。此外，经验性针对念珠菌治疗，通常是基于风险评分来进行，而风险评分的阳性预测值却很低，因此会不可避免地导致不必要的、昂贵的、有时甚至是存在毒性损害的抗真菌治疗。尽管存在诸多争议，临床医生应该意识到，经验性抗真菌药物仍然是一种常见的做法。因此，当我们根据经验开始抗真菌治疗时，在治疗72-96小时后需要重新评估抗真菌治疗的必要性，这是至关重要的，特别是在最初诊断不确定的情况下。念珠菌的生物标志物（CAGTA，T2念珠菌和1,3-β-D-葡聚糖检测)已经出现，有助临床医生减少不必要的经验性治疗。在接受经验性抗真菌药物的患者中，生物标志物显示出很高的阴性预测值(总体人群为97%，ICU患者为100%)，运用此策略使得早期停止经验性抗真菌治疗是安全可行的。
至于其他IFI（如：侵袭性曲霉菌病、毛霉病），除了粒缺患者外，起始经验性抗真菌治疗的确切时机尚未达成共识。然而，由于与这些感染相关的死亡率极高，我们建议，除侵袭性念珠菌病外，有特定IFI风险的患者，经临床怀疑就应接受经验性治疗，即使尚未获得明确的感染证据。应常规执行真菌培养，结合血清生物标志物（半乳甘露聚糖，曲霉PCR和1,3-β-D-葡聚糖检测)和计算机断层扫描（CT）对治疗不断修正，如果最后真菌感染未得到确诊则予以停止抗真菌治疗。
降级抗生素，避免耐药
抗生素降级（ADE）是指及早修正经验性抗生素治疗方案，以通过减少广谱抗生素的整体暴露来防止抗生素耐药的出现。众所周知，抗假单胞菌的β-内酰胺抗生素每天额外暴露，新耐药性出现的风险就会增加，从美罗培南的2%到头孢吡肟或哌拉西林/他唑巴他坦的8%不等。抗生素降级通常是通过从联合用药转向单药治疗或在最初使用了广谱抗生素的通过缩窄抗菌谱来实现的。此外，减少抗生素的使用数量也可获得潜在的减少副作用和降低成本的优势。
许多临床医生仍然不愿修改最初的广谱抗生素方案，即使降级抗生素都已得到了临床和微生物学检验结果的支持。到目前为止，大多数研究都同意抗生素降级是安全的这样一个事实。一项多中心非盲试验显示，把抗生素降级治疗与持续广谱抗生素治疗相比，确实发现两组之间的死亡率及ICU住院时间并无显著性差异。在已证实有念珠菌血症的危重症患者中，根据药敏试验，把药物从棘白菌素类降级到氟康唑，发现在死亡率和其他结果方面也是安全的。尽管有这些数据支持，但抗生素降级治疗的总体执行率仍然很低。在最近的一项多国观察性研究中（DIANA研究），在接受初始经验性广谱抗生素治疗的患者中，接受了抗生素降级治疗的仅占16%。先前的研究报告中提到抗生素降级率在25-80%之间，比例较高的都是一些单中心研究，针对已明确的病原体来进行抗生素降级治疗。
抗生素降级对耐药性预防的影响尚未得到一致性的证实。事实上，很少有研究专门分析了抗生素降级对新的抗生素耐药性产生的影响。一项关于抗生素降级的回顾性研究，并没有发现存在任何的预防作用，在监测培养或ICU获得性感染中，仍可分离到多重耐药(MDR)菌。Montravers和他的同事在一系列腹腔内感染的危重症患者的研究中，也未发现抗生素抗级可减少多重耐药菌的出现。同样，在一项关注新的抗生素耐药性发生的回顾性研究中，耐药细菌的出现并没有随着经验性使用抗假单胞菌β-内酰胺抗生素的减少而减少。
DIANA研究，同样也未能发现在抗生素降级治疗后多重耐药菌的出现存在显著性差异。然而，在抗生素降级治疗组中出现的多重耐药菌比例在数值的确低于维持经验性抗生素治疗的患者（7.5% VS 11.9%；p=0.052）。重要的是，本研究并不是为了对耐药性的出现得出明确的结论而设计的。在非危重病患者中，一项回顾性研究评估了在ESBL流行环境中使用经验性碳青霉烯类药物降级治疗的安全性，发现在接受抗生素降级治疗组中，耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌的发生率显著降低。降级治疗组的药物不良反应率也明显降低。
抗生素降级对细菌和真菌感染显然都是可行的，同时也是安全的，并已成为一种得到国际观点文章认可的针对危重症患者的推荐策略。临床医生应尝试常规开展针对患者的临床反应和药敏试验结果的评估。使用适当的抗生素剂量和持续的输注时间也将有助于确保适当的药代动力学(PK)抗生素暴露，以优化临床结果。
通过延长抗生素输注时间，优化药物药代动力学（PK）
除了及时提供适当的抗生素方案外，还需要在感染部位提供足够的药物浓度，以优化临床结果。DALI研究，是一项前瞻性、多中心研究，主要是为了描述β-内酰胺类抗生素的药代动力学/药效学（PK/PD）终点在危重病患者中实现的频率。所研究的PK/PD 靶点在不同抗生素中的实现率差异很大，从积极型的目标35.0%（100% Tfree>4×MIC）到传统上可接受的目标78.9%（50% Tfree>MIC）。这些数据表明，根据PK/PD终点的评估，许多危重症患者的抗生素用药剂量不足。
许多因素都影响着危重症患者抗生素的PK，并可能导致抗生素未达到治疗剂量。低蛋白血症、大容量晶体液输注、大量胸腔积液或腹水等都可以增加亲水性药物的表观分布容积，儿茶酚胺和肾脏替代治疗，这些都可以显著改变所给的抗生素在感染部位的浓度。另一个值得一提的因素是肾脏清除率增强（ARC），被定义为男性的肌酐清除率大于130ml/min/1.73平方米体表面积，而女性的则大于120ml/min/1.73平方米表面积。它与β-内酰胺类和糖肽类抗生素治疗浓度不足有关。然而，在试图将肾脏清除率增强与更差的临床结果联系起来的研究中，这些研究结果一直存在相互矛盾的地方。一项随机对照试验，在革兰氏阴性菌引起的呼吸机相关肺炎中对亚胺培南/西司他汀治疗10天和多利培南治疗7天进行了比较，发现肾脏清除率增强可能是治疗失败的原因。总之，由于该研究的临床治愈率在多里培南组低于亚胺培南组，而死亡率又高于亚胺培南组，因此该研究被提前终止。有趣的是，临床治愈率的差异最大是在肌酐清除率大于150ml/min/1.73平方米体表面积的患者亚组中。
在危重症患者中，对于时间依赖性抗生素，调整改变PK参数并使得血药浓度大于MIC的时间更长，最常用的策略便是延长抗生素的输注时间或持续输注，包括β-内酰胺类、碳青霉烯类和万古霉素。虽然许多观察性研究表明，延长或持续输注β-内酰胺类抗生素有更高的临床治愈率，但两项Meta分析未能证实这些研究结果。相比之下，一项包括万古霉素和利奈唑胺在内的Meta分析和另一项专门针对哌拉西林/他唑巴他或碳青霉烯类的Meta分析发现，与顿推快速输注相比，延长输注时间或持续输注抗生素，可以改善临床结果，包括降低死亡率。
这些延长输注时间或连续输注抗生素的Meta分析之间的结果差异可能是多因素的，但在很大程度上是由于缺乏进行此类研究的成熟标准所推荐的方法的严格性和透明度。因此，研究结果不管是阳性的还是阴性的，都应该通过假定的偏倚风险来缓和。同样重要的是，要认识到，延长抗生素的输注时间并不能弥补危重症患者的初始药物选择失误、较差的抗菌特性或这些药物的剂量不足。迄今为止，一项规模最大的(n=432)随机多中心试验，比较了严重脓毒症危重症患者连续输注和间歇输注β-内酰胺类抗生素的影响，发现在抗生素停用后14天，非ICU存活天数、90天生存率或临床治愈方面没有并无差异。
运用人工智能（AI）/机械学习（ML）来改善脓毒症的预后
Beyond运用AI/ML来预测脓毒症的发病时间和抗生素耐药性特点，决策建模的进展正在为研究人员开发AI/ML算法创造途径，以帮助确定启动液体复苏和血管升压药给药的最佳时间。在这项研究中，Komorowski和他的同事们使用了一个强化模型来学习最佳的静脉液体复苏和血管升压药给药策略。该模型的回顾性验证显示，当临床医生的行动符合遵循AI的建议时，死亡率是最低的。
当我们展望AI/ML在脓毒症治疗中的未来时，在实现大规模运用之前，还有许多必要的障碍需要克服。这包括需要更大、更集成的数据库、适合自动诊断的脓毒症统一定义、更有力的可解释性，以及注重终端用户需求、期望和临床工作流程的前瞻性算法验证。
结论
时间变量在致命性感染患者的治疗中起着重要的作用。正如图3所示，延迟适当的抗生素治疗会增加死亡的风险。与此同时，抗生素耐药性的风险随着抗生素治疗时间的延长而增加，且没有上限效应。考虑到这些相互矛盾的临床结果，感染治愈和耐药性的出现，临床医生必须采用相应的策略来优化他们在ICU中抗生素的使用。表1列出了一些“共识”建议，这将有助于临床医生在ICU的抗生素使用和时机方面实现更和谐的平衡。对于严重感染的非抗生素治疗、快速分子诊断和AI/ML方面的未来进展，将会进一步加强ICU中的抗生素使用时机的实践，并改善患者的预后，同时最大限度地减少使用不必要的抗生素治疗。
图3. 实线表示从治疗开始，不适当的抗生素治疗每增加一天，其死亡率风险的增加情况。虚线描述的是，从起始治疗开始，每增加一个抗生素治疗日，新出现抗生素耐药性的风险增加情况。
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